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Dosage des antirétroviraux chez les patients VIH+

Septembre 2004

La mesure des concentrations plasmatiques des antirétroviraux, Inhibiteurs de Protéase (IP) et Inhibiteurs Non Nucléosidiques de la Transcriptase Inverse (INNTI), repose sur l’existence d’une bonne corrélation entre les concentrations plasmatiques et l’efficacité antivirale de ces médicaments et/ou leur tolérance.

Pourquoi ?

Pour de nombreux antirétroviraux, une zone de concentration plasmatique dite "thérapeutique" peut être définie. Des concentrations plasmatiques trop élevées sont souvent à l’origine d’intolérance et d’apparition d’effets indésirables. A l’inverse, des concentrations plasmatiques trop faibles sont à l’origine d’apparition de mutation de résistance et, à terme, d’un échec thérapeutique. Ces dosages sont destinés à permettre au médecin prescripteur :

- d’adapter le traitement à chaque individu. En effet, tous les patients ne se comportent pas forcément de la même manière vis-à-vis du devenir d’un antirétroviral dans leur organisme. On observe ainsi, après administration d’une posologie standard, une très grande variabilité, inter et intra-individuelle, de la pharmacocinétique des antirétroviraux. Celle-ci peut être due soit à leur absorption digestive (importance du moment de la prise en fonction des repas pour certains médicaments), soit à des différences dans leur distribution tissulaire ou bien encore dans leur métabolisme et/ou leur excrétion. Cette variabilité rend difficile la prédiction fiable des concentrations plasmatiques qui seront obtenues aux posologies usuelles, d’où l’importance de ces dosages.

- d’évaluer l’impact des nombreuses interactions médicamenteuses, souvent complexes entre les antirétroviraux et/ou avec les autres médicaments ou préparations diverses (millepertuis par exemple) susceptibles d’être prescrits ou consommés spontanément par le patient. En effet, les antirétroviraux (INNTI et IP) sont des inducteurs et/ou des inhibiteurs des cytochromes P450 tout en étant des substrats de ces enzymes, ce qui les rend capables de modifier leur propre pharmacocinétique comme celle des médicaments associés. Cela peut alors induire un sous ou un surdosage aux posologies habituellement prescrites, nécessitant une adaptation de posologie individualisée. L’interprétation doit se faire au regard du taux de CD4, de la charge virale et du profil de résistance. Elle permet au médecin d’adapter et d’optimiser le traitement aux caractéristiques des virus et à la physiopathologie de chaque patient.

Quand et comment ?

Actuellement, la pratique systématique d’un dosage n’est pas indiquée.Par contre, elle est fortement conseillée lors d’effets indésirables, d’échec thérapeutique, à l’initiation ou après modification (association ou posologie) d’un traitement, en cas d’interactions médicamenteuses attendues, (notamment pour les combinaisons IP + INNTI ou 2 IP), de traitement de la co-infection par le VHC et chez les femmes enceintes au troisième trimestre sous IP.

- Pour certains effets indésirables, un dosage doit être réalisé le plus rapidement possible afin de rechercher un éventuel surdosage. L’idéal est de pratiquer ce dosage avant l’apparition de l’effet indésirable, afin de le prévenir par ajustement posologique lorsqu’il existe une toxicité dépendante de la concentration. Dans ce cas, on mesure en priorité la concentration plasmatique maximale (pic) obtenue 1 à 5 h après la prise, selon la molécule.

- Pour un dosage dit de routine, après instauration ou changement de traitement, il faut attendre au moins 15 jours afin de permettre d’atteindre l’état d’équilibre, mieux interprétable. Ce dosage sera renouvelé en fonction des données cliniques, virologiques et immunologiques. L’inefficacité thérapeutique sera évaluée par la mesure de la concentration résiduelle obtenue juste avant une nouvelle prise.

- En cas d’associations avec des médicaments susceptibles d’induire des interactions médicamenteuses (rifampicine, anti-épileptiques, kétoconazole...), les dosages seront réalisés en vue d’ajuster les posologies des différents médicaments.

- Dans les populations à risques (insuffisance hépatique ou rénale), il faut pratiquer un dosage car ces médicaments sont, pour certains, éliminés par voie urinaire, (Inhibiteurs Nucléosidiques) et/ou subissent un métabolisme hépatique (INNTI et IP) nécessitant des ajustements de posologie.

- Enfin, en cas de résultats virologiques, immunologiques et/ou cliniques insuffisants, le dosage des antirétroviraux apportera des indications sur une possible origine virologique ou pharmacologique de cette situation.

Conséquences du dosage ?

- La concentration est correcte : il n’est pas nécessaire de modifier la posologie. Un contrôle de routine sera envisagé quelques mois plus tard ou en cas d’augmentation significative de la charge virale, de chute des CD4 ou encore d’apparition d’effets indésirables.

- La concentration est trop faible : il faudra rediscuter avec l’équipe soignante des paramètres pouvant induire ce résultat, médicaments associés, modalités de prise du traitement…. Il sera alors peut-être nécessaire d’augmenter la posologie d’une partie des médicaments antirétroviraux.

- La concentration est trop forte : s’il existe des effets indésirables qui peuvent correspondre à un surdosage, il pourra être proposé de réduire la dose unitaire ou le rythme d’administration de l’antirétroviral en question et/ou du booster(1) pour les IP. Il est habituel d’effectuer un nouveau contrôle 15 jours après les modifications de dose.

Conclusion

L’interprétation de ces dosages pharmacologiques ne se résume pas aux seules valeurs de concentrations observées, mais nécessite une parfaite connaissance de l’état clinique, virologique et immunologique du patient. L’approche pluridisciplinaire est d’un intérêt majeur. Ces dosages sont des outils fournis au clinicien, en vue d’adapter le traitement antirétroviral à chaque patient, pour une efficacité maximale et une meilleure tolérance. Ce faisant, ils contribuent à prévenir l’échec virologique et/ou clinique et à maintenir une bonne tolérance au traitement, favorisant ainsi l’observance.

Rodolphe GARRAFFO,Thibaut LAVRUT, Laboratoire de Pharmacologie, Hôpital Pasteur, CHU de Nice Contact : garraffo.r@chu-nice.fr lavrut.t@chu-nice.fr

(1) Le booster est un médicament prescrit en plus d’un IP pour en améliorer la biodisponibilité et donc l’efficacité. Le ritonavir (NORVIR® ) est le médicament actuellement utilisé pour "booster" les autres IP.

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