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LE RAPPORT DELFRAISSY,la cuvée 2004

Février 2004, synthèse complète

EN RESUME

un manuel de 264 pages couleur orangée reprend l’essentiel de la prise en charge des patients VIH. En comparaison du précédent rapport fait en 2002, les traitements proposés en première intention ont vu leur choix restreint suite aux résultats d’essais clinique avec les analogues nucléosidiques (NUC). Sinon, peu de nouveautés sont à signaler, hormis la prise en charge des femmes enceintes et la prévention de la transmission materno-fœtale du VIH, pour laquelle une trithérapie est fortement recommandée. Les modalités d’initiation restent identiques ou un taux de CD4 inférieur à 350 reste le critère essentiel de mise en route d’une trithérapie. Cependant, l’efficacité des trithérapies contraste avec les problèmes de toxicité (lipodystrophie, acidose lactique…) et d’acceptabilité qui sont devenus les soucis principaux du patient et du médecin. Quant aux patients co-infectés par le virus de l’hépatite C (VHC) et l’hépatite B (VHB), les recommandations sont plus abondantes et plus précises.

EPIDEMIOLOGIE

la prévalence de l’infection par le VIH est estimée à environ 100.000 personnes avec un intervalle de 61.000 à 176.000. La proportion de personnes contaminées par rapport hétérosexuel est en augmentation, essentiellement des femmes originaires d’Afrique subsaharienne. L’épidémie continue chez les hommes contaminés par rapport homosexuel avec résurgence de la syphilis et la réduction de transmission du VIH se confirme chez les usagers de drogues intraveineux. Le système de notification obligatoire des nouveaux diagnostics d’infection VIH mis en place en Mars 2003 à notifié 1301 nouveaux cas de Mars a Septembre 2003. 53 % % de contamination hétérosexuelle (une personne sur deux d’origine africaine), 21 % par contamination homosexuelle et 3 % d’usagers de drogue. Il manque 23% dont la contamination reste inconnue ? 60% des patients suivis ont une charge virale (CV) indétectable (< 400 copies/ml) et 5 % des patients sont en échec sévère ( CD4 < 200 et CV > 30.000 copies/ml)

QUAND ET COMMENT DEBUTER UN TRAITEMENT ANTIRETROVIRAL ?

Les études de cohorte montrent qu’il n’y a pas de bénéfice à commencer un traitement quand le taux de CD4 est supérieur à 350 mais qu’en revanche il est indispensable de débuter un traitement avant que les CD4 descendent en dessous du seuil de 200 /mm3 ou de 15%. La valeur de la charge virale reste un critère secondaire pour décider l’instauration d’un traitement mais reste un facteur pronostic péjoratif si elle est supérieure à 100.000 copies. La décision de débuter un traitement doit mettre en balance les bénéfices escomptés et les complications à long terme en particulier métaboliques. Le choix doit être personnalisé et doit tenir compte de l’adhésion au traitement, de la nécessité d’une parfaite compréhension de l’intérêt des traitements et des cofacteurs d’évolutivité (age > 50 ans, co-infection VHV et VHB, des facteurs de risque cardiovasculaire et chez les femmes du désir de grossesse) L’objectif est d’obtenir à court terme c'est-à-dire en 3 à 6 mois une charge virale indétectable.
Le choix du traitement initial est maintenant mieux codifié et ne doit pas reposer uniquement sur des critères d’efficacité et doit tenir compte de la fréquence des effets secondaires. Les associations à préférer sont les suivantes : 2IN (inhibiteurs nucléosidiques) +1 INN (inhibiteur non nucléosidique) ou 1IP/r (inhibiteur de protéase boosté par le norvir). Le choix des molécules, n’en déplaise à certaines firmes pharmaceutiques est lui aussi mieux codifié :
Choix des IN : 4 Combinaisons possibles

• Zidovudine + lamivudine (choix préférentiel)
• tenofovir + lamivudine ou emtracitabine (administration en monoprise possible)
• didanosine + lamivudine
• abacavir + lamivudine ( risque d’hypersensibilité)

Les associations : zidovudine + didanosine ou stavudine + lamivudine sont plus contraignantes et moins bien tolérés L’association de 3 IN (trizivir) n’est Pas à préférer et ne doit être utilisée que si la CV est inférieur à 100.000 copies. L’efficacité de cette combinaison est inférieure à combivir/efavirenz (ACTG A5095). Les autres associations de 3 IN ne sont Pas recommandées pour des raisons d’efficacité virologique insuffisante et d’une sélection rapide de mutants résistants L’association stavudine + didanosine est à éviter (risque d’acidose lactique), de même que les associations de stavudine et zidovudine (antagonisme) Quant au bon vieil HIVID (ddc) il a été purement et simplement rayé des listes pour des raisons évidentes de toxicité (neuropathie, toxicité mitochondriale)
Choix des INN :

• Les INN ont une efficacité similaire aux IP
• la nevirapine a une efficacité comparable a l’efavirenz
• La survenue d’hépatite médicamenteuse à la viramune parfois mortelle nécessite une surveillance des transaminases tous les 15 jours en début de traitement la faible barrière génétique de ces deux produits expose à un risque élevé de sélection de mutants résistants en cas de mauvaise observance

Choix des IP ( Indinavir/r, lopinavir/r, saquinavir/r ou fosamprenavir/r)

• l’association du ritonavir à faible dose augmente de façon importante l’aire sous la courbe et permet de réduire la posologie et le nombre de prises mais nécessite un suivi pharmacologique avec un contrôle des concentrations résiduelles
• Ils ont une barrière génétique plus élevée que les INN et n’entraine pas de résistances précoces
• Le nelfinavir peut être utilisé sans ritonavir mais en association avec une prise alimentaire d’au moins 350 kcal et des concentrations résiduelles de métabolite M8 > 1000 ng/ml
• L’atazanavir n’a pas l’AMM en Europe pour le traitement initial.

SUIVI DES PATIENTS

Le bilan immunovirologique mais aussi métaboliques et cardiovasculaires est indispensable avant de débuter un traitement antirétroviral Une première évaluation du traitement doit être faite à 1 mois ( tolérance , efficacité confirmée avec une baisse de la charge virale supérieure à 1 log) puis tous les 3 à 4 mois. En présence de lipodystrophie et/ou d’anomalies lipidiques l’IP/r peut être remplacé par un autre IP ( fosamprenavir ou atazanavir) ou par un INN. Les interruptions therapeutiques ne sont pas recommandées mais peuvent se discuter chez des patients ayant des CD4 > 500 avec un nadir toujours supérieurs à 350 et si des effets indésirables deviennent gênants. Les traitements séquentiels n’ont pas fait la preuve de leurs efficacités Il n’est pas utile de modifier un traitement antirétroviral chez un patient en succès virologique sans raison dûment validée. Une consultation annuelle avec un médecin référent est recommandée Discuter avec le patient de l’importance des mesures hygiéno-diététiques (arrêt du tabac, consommation d’alcool, encourager l’exercice physique et un régime alimentaire en cas d’obésité) En cas de désir d’enfant, il est conseillé de changer INN par un IP et d’éviter l’association stavudine + didanosine. Chez les patients homosexuels, un dépistage du cancer anal par frottis doit être réalisé une fois par an.

ECHECS THERAPEUTIQUES

La définition est complexe mais peut se résumer à toute charge virale détectable. Cette situation impose l’avis d’une équipe spécialisée qui évaluera l’histoire thérapeutique, les concentrations plasmatiques des ARV et bien évidemment la résistance virale par séquençage du virus pour adapter le traitement et renforcer si besoin l’observance.

COMPLICATIONS DES TRAITEMENTS ANTIRETROVIRAUX

Anomalies de répartition des graisses

• Son évaluation est difficile et doit tenir compte du sexe, de l’age, de l’ancienneté de l’infection et du rapport graisse viscérale/sous cutanée. Les facteurs de risque de lipodystrophie sont mieux connues (durée des traitements, age, sexe féminin, prise de stavudine) avec un effet cumulatif des différentes classes d’antirétroviraux.
• La prise en charge consiste d’abord objectiver la lipodystrophie (mesure clinique : tour de taille, de hanche, de poitrine ; scanner avec coupe en L4 et un DEXA-scan)
• Des interventions réparatrices sont possibles dans les lipoatrophies du visage ( autogreffe de tissu adipeux ou injection de produits de comblements : newfill)
• L’intérêt des glitazones (pioglitazone, rosiglitazone) n’est pas clairement démontré

Troubles métaboliques

• Il est important de rappeler quelques définitions :
• hyperinsulinisme : insulinémie à jeun > 15mU/ l
• diabète : glycémie à jeun (12h) > 7 mmol/l
• intolérance au glucose : glycémie à jeun (12h) > 6.1 et <7 mmol/l
• hypercholestérolémie :LD c > 4.1 mmol/l ou 1.6 g/l associée ou non a HDLc < 0.9 (0.35g/l).
• quelle que soit la situation clinique, il faut toujours commencer par des mesures hygiéno-diététiques et lutter contre le tabagisme. Le traitement médicamenteux par statine est conseillée si LDLc > 1.6 ou 1.3 g/l si un facteur cardiovasculaire est associé. La metformine peut être prescrite si la glycémie est > 1.26 g/l. Au dessus de 1.4 g/l un avis spécialisé est recommandé.
• l’HTA doit être traitée avec les mêmes recommandations que dans la population générale
• Une modification du traitement antirétrovirale (remplacement IP par l’atazanavir ou le fosamprenavir ou la substitution du D4T par le tenofovir entraine une amélioration des paramètres biologiques.

Risque cardiovasculaire : il faut identifier les facteurs de risques classiques (age > 45 ans chez l’homme, femme > 55 ans ou ménopausée, antécédents familiaux de maladie coronariennes, tabagisme, HTA diabète, HDLc < 0.35g /l)et spécifiques du VIH (dysfonction endothéliale). L’objectif est d’identifier les patients à haut risque de présenter un évènement cardiovasculaire pour intervenir médicalement (aspirine, hypotenseurs, hypolipémiants)

Atteinte mitochondriale : le mécanisme principal est lié à l’inhibition de la DNA polymerase gamma par les IN. La D4T,ddC et la ddi sont fréquemment incriminés. L’acidose lactique est la forme ultime. Le dosage de lactate n’est pas recommandé car non prédictive de l’apparition de symptomes. Par conte, le dosage du lactate doit être prescrit en cas de symptomes cliniques ( asthénie, nausées, vomissements, douleurs abdominales. Le prélèvement sera réalisé à jeun, à distance d’un effort physique et sur un tube à florures conservé dans la glace. Un taux > 2 mmol/l et confirmé sur un deuxième prélèvement pourra entrainer une modification des anti-rétroviraux en privilégiant les IN semblant induire moins de toxicité mitochondriale : abacavir, tenofovir, 3TC ou FTC. En cas d’acisdose métabolique prouvé ( PH artériel < 7.354, l’arrêt des anti-rétroviraux s’impose)

Anomalies osseues (osteoporose) : la prévalence est de 2 à 10 % chez les sujets infectés par le VIH alors qu’elle est de 0 à 2 % dans la population générale. Un dépistage ciblé par ostéodensitométrie doit être proposé aux patients ayant plusieurs facteurs de risques associés ( amaigrissement, hypogonadisme, tabagisme, alcool, immlobilisation)

CO-INFECTION PAR LE VIRUS DES HEPATITES

L’hépatite C touche plus d’un quart des personnes infecté par le VIH. L’infection par le VIH aggrave le pronostic de l’hépatite C qui évolue plus rapidement vers une cirrhose. La biopsie hépatique n’est pas indispensable dans tous les cas, elle peut être remplacé par un test biologique appelé Fibrotest. Le traitement de référence par peginterferon + ribavirine est proposé en cas de fibrose septale (F2) ou septale (F1) associé a des signes d’activité importants (A2 ouA3). La PCR HVC sert à évaluer l’efficacité du traitement. A 12 semaines, l’arrêt thérapeutique est justifié si la baisse de virémie n’atteint pas deux log. La durée optimale du traitement est mal connu, il semble légitime de proposer 48 semaines que que soit le génotype. En cas de cirrhose compensée et en l’absence d’éradication virale à 24 semaines sous bithérapie, un traitement par PEG interferon seul peut être poursuivi en cas de réponse biochimique favorable. En cas de cirrhose décompensée, l’indication d’une transplantation hépatique doit être discuté

La prévalence de l’hépatite B est d’environ 10 %. Toute personne sans aucun marqueur doit être vacciné. En cas d’AgHbs positif, une recherche de PCR HVB quantitative doit être recherchée ainsi que la recherche d’ Ag Hbe et d’Ac anti-Hbe. La sévérité de l’atteinte hépatique repose sur l’étude histologique mais les indications thérapeutiques sont moins consensuelles que pour l’hépatite C. Elles reposent sur des critères histologiques (fibrose portale, ou septales associés a des signes d’activité et uniquement si la réplication est significative (> 100.000 copies/ml). Des nouveaux antirétroviraux sont actifs contre le VHB ( adefovir, emtricitabine, tenofovir), leur utilisation en association pour limiter le risque de résistance est possible mais non encore validée. La durée du traitement n’est pas définie

GROSSESSE

Environ 1500 femmes infectés par le VIH mènent leur grossesse à terme et plus de 60 % des femmes sont d’origine africaine. Le risque de transmission maternofoetale (TME) est de l’ordre de 1 à 2 % soit 20 cas /an. Plusieurs facteurs de risque sont identifiés mais le taux d’ARN-VIH apparaît comme le facteur principal. Une grossesse chez une femme infectée par le VIH doit être considéré comme un grossesse à risque et nécessite un suivi dans un service spécialisé. Il est recommandé de prescrire suaf cas particulier 2IN + 1 IP ( nelfinavir ou saquinavir/r) au début du troisième trimestre quels que soient la CV et les taux de CD4. En France, le taux de TME sous trithérapie incluant un IP est de l’ordre de 1 %. L’association D4T+ddI est conte indiqué compte tenue du risque toxique chez la mère ainsi que l’efavirenz compte tenue du risque de toxicité fœtale (anencéphalie, micro-ophtalmie chez le singe). Il n’est pas recommandé de débuter un traitement par viramune pendant la grossesse étant donné les risques de toxidermie et d’hépatotoxicité. La césarienne n’est pas indiquée si la CV est indetectable en fin de grossesse.

J.Durant Service d’Infectiologie. Nice

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